Un péptido es una cadena corta de aminoácidos unidos por enlaces químicos llamados enlaces peptídicos.

El cuerpo usa 20 aminoácidos distintos para construirlos.

La diferencia entre un péptido y una proteína es el tamaño. Los péptidos suelen tener menos de 50 aminoácidos. Las proteínas son más largas.

Las células liberan péptidos al torrente sanguíneo y a los tejidos para enviar mensajes. Esos mensajes hacen tres cosas.

• Regular el metabolismo. La insulina le indica a las células que absorban glucosa. El glucagón le indica al hígado que libere glucosa. El GLP-1 enlentece la digestión y aumenta la secreción de insulina.
• Controlar el dolor y el estado de ánimo. Las endorfinas reducen el dolor y generan bienestar. La sustancia P transmite señales de dolor. La oxitocina y la vasopresina regulan el vínculo social y la memoria.
• Coordinar la defensa y la reparación inmune. Los péptidos antimicrobianos eliminan bacterias y hongos. Los factores de crecimiento estimulan la reparación tisular. Las citocinas coordinan las respuestas inmunes ante infecciones.

Un péptido es como el cuerpo envía un mensaje de una célula a otra. Cambia la secuencia, cambia el mensaje.

Las señales peptídicas son la forma en que el cuerpo se coordina.

Actúan de tres maneras:

• A distancia, a través del torrente sanguíneo.
• Entre neuronas, en el sistema nervioso.
• Localmente, en los tejidos.

Una sola señal peptídica puede tener múltiples efectos en distintos tejidos, porque los tejidos pueden expresar versiones diferentes del mismo receptor.

Señales a distancia: hormonas. Cuando la glucosa en sangre sube después de comer, las células beta del páncreas liberan insulina.

La insulina viaja por el torrente sanguíneo hasta las células musculares, hepáticas y adiposas, que responden absorbiendo glucosa.

Cuando la glucosa baja entre comidas, las células alfa liberan glucagón, que le indica al hígado que libere glucosa almacenada. Ambas son hormonas peptídicas que coordinan el metabolismo de todo el cuerpo.

Señales locales: neuropéptidos y citocinas. En el intestino, cuando llega el alimento, las células enteroendocrinas liberan docenas de señales peptídicas: GLP-1, GLP-2, CCK, PYY.

Estas actúan sobre las terminaciones nerviosas para señalar saciedad al cerebro y directamente sobre el páncreas para regular la insulina. Un mismo péptido puede desencadenar efectos distintos según el tejido en que actúe.

Defensa y reparación. Cuando el cuerpo se lesiona, las células inmunes liberan péptidos que eliminan bacterias y hongos, atraen más células inmunes y desencadenan la inflamación.

Al mismo tiempo, los péptidos factores de crecimiento, como el FGF y el VEGF, reclutan vasos sanguíneos y fibroblastos para reconstruir el tejido. Múltiples señales peptídicas coordinan la ofensiva y la reparación al mismo tiempo.

Sin señales peptídicas no hay hambre, ni saciedad, ni respuesta inmune, ni curación.

La secuencia determina la forma. La forma determina qué receptor encaja. El receptor determina qué hace el péptido en el cuerpo.

Cambia un aminoácido y puedes cambiar o destruir la señal.

La insulina es un péptido de 51 aminoácidos. Los primeros seis son Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu.

Esos seis residuos y los siguientes cuarenta y cinco crean una forma tridimensional específica que encaja en los receptores de insulina de las células musculares, hepáticas y adiposas.

Cambia aunque sea un aminoácido y la forma cambia. La señal puede ser más débil, más fuerte o desaparecer por completo.

20 bloques de construcción. Miles de péptidos distintos. El mismo alfabeto, palabras diferentes.

El cuerpo usa los mismos 20 aminoácidos para producir insulina, glucagón, GLP-1, endorfinas, factores de crecimiento y péptidos inmunes.

Cada uno realiza un trabajo completamente distinto gracias al orden en que están dispuestos los aminoácidos.

Semaglutida es un péptido GLP-1 modificado. Conserva la misma forma de señal reconocida por el receptor, pero sustituciones específicas de aminoácidos y una cadena de ácido graso C-18 cambian su duración.

Esos cambios ayudan a que la semaglutida dure alrededor de siete días en el torrente sanguíneo en lugar de minutos.

La misma señal, el mismo encaje con el receptor, una duración radicalmente mayor.

Los receptores son proteínas en la superficie de las células o en su interior que esperan una señal coincidente.

La forma del péptido debe encajar en la del receptor, como una llave en una cerradura.

Cuando la llave encaja y gira la cerradura, la célula cambia su comportamiento.

Cuando la insulina se libera desde el páncreas, viaja por el torrente sanguíneo hasta que encuentra un receptor de insulina en una célula muscular, hepática o adiposa.

El péptido de insulina encaja en una ranura del receptor. La unión cambia la forma del receptor, lo que desencadena una reacción en cadena dentro de la célula.

Las proteínas de señalización se activan. Los genes se encienden o apagan. La célula comienza a absorber glucosa.

La misma señal. El mismo encaje con el receptor. Tres resultados distintos.

No todas las células responden igual a la misma señal.

Las células musculares absorben glucosa y la queman como energía.

Las células hepáticas absorben glucosa y la almacenan como glucógeno.

Las células adiposas absorben glucosa y la almacenan como grasa.

La diferencia radica en qué genes tiene activados o apagados cada tipo celular.

Algunos receptores son receptores acoplados a proteína G. Otros son receptores tirosina quinasa. Funcionan a través de vías distintas.

Pero el mecanismo es siempre el mismo: la forma del péptido coincide con la del receptor, se produce la unión y cambia el comportamiento de la célula.

La evolución ha tenido 500 millones de años para modificar las señales peptídicas.

Sin embargo, muchas no han cambiado en absoluto.

La insulina humana y la insulina de rata son casi idénticas. Las moscas de la fruta y los mamíferos usan factores de crecimiento y péptidos inmunes casi iguales.

Algunas de las conservaciones evolutivas más profundas de la biología se dan en la señalización peptídica.

Esto ocurre cuando una señal peptídica resuelve un problema de supervivencia tan fundamental que cualquier cambio la empeora.

La insulina regula la glucosa en organismos que van desde las bacterias hasta los humanos. La secuencia de aminoácidos que permite a la insulina unirse a su receptor ya era óptima hace 500 millones de años.

Una mutación que cambiara la secuencia no haría nada o rompería la señal. La selección natural elimina continuamente a los organismos que alteran la insulina.

La secuencia permanece invariable.

Lo mismo ocurre con las endorfinas, los factores de crecimiento y muchos péptidos inmunes. No son rasgos superficiales. Son mecanismos centrales.

Un pequeño cambio en la secuencia puede significar la diferencia entre la vida y la muerte.

Si una señal ha funcionado en la naturaleza durante 500 millones de años, probablemente sea segura.

Por eso la insulina derivada de páncreas de cerdo y vaca funcionó como el primer medicamento peptídico. Su insulina es casi idéntica a la humana.

El cuerpo las reconoce.

El camino de una señal peptídica a un fármaco peptídico sigue siempre los mismos pasos.

Identificación. Los científicos observan un patrón clínico y buscan la señal ausente.

Los pacientes diabéticos tenían glucosa alta en sangre e insulina baja. Los investigadores identificaron la insulina como la señal ausente.

Las personas obesas tenían señales de saciedad bajas. Los investigadores descubrieron la leptina.

Las personas con cicatrización deficiente tenían factores de crecimiento bajos. Los investigadores encontraron el FGF, el VEGF y el IGF-1.

Comprensión. Una vez identificada la señal, los investigadores estudian qué hace.

Mapean qué tejidos tienen receptores para ella. Miden cuánto tiempo permanece en el torrente sanguíneo. Descubren efectos secundarios y efectos no deseados.

Estabilización y administración. Los péptidos naturales son frágiles. Duran minutos u horas en el torrente sanguíneo antes de que las enzimas los degraden.

Para que sean útiles como medicamento, los científicos modifican el péptido: cambian aminoácidos o lo unen a otras moléculas.

Luego necesitan una forma de administrarlo.

La insulina fue el primer éxito. Frederick Banting y Charles Best descubrieron la insulina en 1921.

No tenían forma de sintetizarla. La extraían de páncreas de vaca y cerdo.

Funcionó. Millones de diabéticos pasaron de morir a vivir.

Hoy, la insulina humana se produce mediante la ingeniería genética de bacterias.

El GLP-1 es un péptido de 30 aminoácidos liberado por las células enteroendocrinas del intestino delgado después de una comida.

Es una señal dentro de una sinfonía de señales que el cuerpo usa para gestionar la alimentación y el metabolismo.

Qué hace el GLP-1. Actúa sobre tres objetivos principales.

Cuando el cuerpo come, el GLP-1 viaja por el torrente sanguíneo hasta el páncreas, el estómago y el cerebro.

En el páncreas, aumenta la secreción de insulina. En el estómago, enlentece el vaciamiento gástrico. En el cerebro, aumenta la saciedad y reduce el hambre.

El GLP-1 también afecta la percepción de glucosa, las vías de recompensa y las células inmunes.

Un solo péptido de 30 aminoácidos hace docenas de cosas.

El GLP-1 no es único. Al mismo tiempo que el intestino libera GLP-1, libera GLP-2, CCK, PYY, oxintomodulina y docenas de otros.

Cada uno tiene efectos que se superponen y se distinguen. Trabajan juntos para coordinar la digestión, la absorción de nutrientes, la tasa metabólica y las señales de saciedad hacia el cerebro.

El contexto importa. El efecto del GLP-1 depende de qué más está ocurriendo.

Si el cuerpo acaba de comer una comida alta en grasa, el GLP-1 enlentece más el estómago.

Si el cuerpo está en ayunas y la glucosa en sangre es baja, el GLP-1 no estimula tanto la insulina.

Si el cortisol está elevado por el estrés, los efectos del GLP-1 sobre la recompensa y el hambre son diferentes.

Las señales peptídicas no son interruptores aislados. Están integradas en un sistema.

Semaglutida funciona porque activa los mismos receptores GLP-1 que la señal natural.

Al durar siete días en lugar de dos minutos, genera saciedad sostenida y un mejor control glucémico.

La misma señal peptídica, con una vida útil prolongada.

Dorothy Hodgkin ganó el Premio Nobel de Química por determinar la estructura de la vitamina B12.

Su trabajo sobre la estructura de péptidos y proteínas demostró que la secuencia de aminoácidos determina la forma tridimensional. La forma determina la función.

Ese descubrimiento impulsó la medicina peptídica moderna.

La secuencia determina la estructura. Los aminoácidos de un péptido no existen en línea recta. Se pliegan, giran y se enlazan entre sí.

Los aminoácidos hidrófobos se agrupan juntos, lejos del agua. Los aminoácidos hidrófilos apuntan hacia afuera. Los aminoácidos cargados se atraen o repelen entre sí.

Todas estas fuerzas juntas crean una forma tridimensional específica.

La estructura determina la unión. El receptor no cuenta aminoácidos. Lee la forma tridimensional.

Si cambias la posición de aunque sea un aminoácido de manera que distorsione la forma global, el péptido puede dejar de encajar en su receptor.

La señal falla.

Las modificaciones preservan la estructura mientras cambian la duración. Cuando los investigadores modificaron el GLP-1 para crear semaglutida, no cambiaron los aminoácidos al azar.

Cambiaron posiciones específicas de maneras que conservaban la forma global, de modo que seguía encajando en el receptor GLP-1.

Al mismo tiempo, los cambios añadieron resistencia a las enzimas que normalmente degradan el GLP-1.

La misma forma. El mismo encaje con el receptor. Miles de veces más tiempo en circulación.

Entender la estructura peptídica también es la forma en que los investigadores diseñan péptidos completamente nuevos.

Pueden tomar una señal peptídica probada, modificarla para atacar un receptor diferente, durar más o actuar en un tejido distinto, y crear un nuevo fármaco.

Todo basado en el principio de que la secuencia crea estructura, y la estructura crea función.